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Par :
Pierre-Olivier Fernagut, PhD
François Tison, MD, PhD  

SOMMAIRE

ATROPHIE MULTISYSTEMATISEE

Prévalence, définition clinique et neuropathologique :
Le terme de MSA, du terme anglo-saxon « multiple system atrophy » fut proposé en 1969 par Graham et Oppenheimer afin de regrouper des affections autrefois individualisées sous les noms de dégénérescence striatonigrique (DSN), atrophie olivopontocérébelleuse (AOPC) et syndrome de Shy Drager (SSD), formes d'expression d'un même processus dégénératif atteignant de manière variable les systèmes nigrostrié, olivo-ponto-cérébelleux et les colonnes intermédiaires de la moelle.

La prévalence de l’atrophie multisystématisée (AMS) est estimée à environ 5 cas pour 100 000 habitants (Tison et coll., 2000) et les études neuropathologiques permettent d'estimer sa fréquence à 5 à 10 % des cas de syndromes parkinsoniens. De pronostic plus sombre que la maladie de Parkinson (MP), la moitié des patients est confinée au lit ou en fauteuil roulant après 5 ans d'évolution et la survie moyenne est d’environ 10 ans (Tison et Quinn, 1996 ; Ben Shlomo et coll., 1997).

Cliniquement, la présentation classique combine de manière variable un syndrome parkinsonien, sévère, peu ou pas dopa-sensible à long terme, une dysautonomie précoce et un syndrome cérébelleux. Bien que l'expression clinique de la maladie soit variable, la principale forme de l’AMS (2/3 des cas) est caractérisée par la présence initiale et dominante d'un syndrome parkinsonien (on parle alors d’AMS-P, anciennement DSN) (Gilman et coll., 1999).

Le syndrome parkinsonien constitue la principale source du handicap moteur, il est présent au cours de l’évolution dans 90% des cas d’AMS de toutes formes cliniques et il ne répond pas, ou peu et de manière transitoire (20 à 30% dans les 2 à 3 ans) aux traitements antiparkinsoniens dopaminergiques à l’inverse de la MP (Wenning et coll., 1994a ; Tison et coll., 1995).

La variabilité de la réponse dopaminergique serait fonction de l’étendue de l’atteinte post-synaptique (Fearnley et Lees, 1990). En raison d’une forte ressemblance clinique avec la MP, le diagnostic clinique précoce est délicat mais peut être posé sur des critères validés (Quinn 1989 ; Gilman et coll., 1999).

Dans le système nigrostrié, l’aspect neuropathologique est caractérisé par une atrophie striatale associée à des dépôts de fer et par une perte cellulaire dans la SNc, associé à des inclusions argyrophiles cytoplasmiques oligodendrogliales (ICGs). L’atteinte du système nerveux autonome touche principalement les neurones préganglionnaires des colonnes intermédiolaterales de la moelle épinière.
Dans le système olivo-ponto-cérébelleux, il existe une atrophie du cervelet et des pédoncules cérébelleux associée à une perte neuronale au niveau des noyaux du pont et de l’olive inférieure.

Les ICGs sont retrouvées principalement au niveau des colonnes intermédiolatérales de la moelle, du cortex cérébelleux et du pont (Jaros et Burn, 1999)
Ces inclusions constituent le marqueur cytopathologique de l’AMS, au même titre que les corps de Lewy dans la MP (Papp et coll., 1989). Les ICGs sont très denses au niveau des boucles motrices cortico-sous corticales (cortex moteur primaire, aire motrice supplémentaire, putamen) (Papp et Lantos, 1994). 

En plus des ICGs, on observe également des inclusions gliales nucléaires ainsi que des inclusions neuronales cytoplasmiques ou nucléaires.
Les ICGs sont composées de filaments microtubulaires de 20 à 30 nm de diamètre et contenant des protéines du cytosquelette marquées pour l'alpha-synucléine, l'ubiquitine, l’ab-crystalline et la protéine Tau non phosphorylée (Cairns et coll., 1997). L'alpha-synucléine est une protéine de 140 acides aminés dont le gène est situé sur le chromosome 4 (locus 4q22.1), exprimée majoritairement dans le système nerveux, principalement au niveau des terminaisons synaptiques où elle peut être retrouvée soit sous forme soluble, soit liée à des lipides membranaires ou associée à des structures vésiculaires.

Elle est retrouvée sous forme d'agrégats insolubles dans les corps de Lewy mais aussi dans les plaques amyloïdes de la maladie d'Alzheimer (où elle constitue le précurseur du « non-amyloïd component », NACP) et dans les ICGs. Bien qu'étant reconnue comme faisant partie du processus pathogénique de la MP ou de l’AMS en participant à la formation des corps de Lewy ou des ICGs, il reste à déterminer si l'agrégation d'alpha-synucléine est la cause primaire de la dégénérescence neuronale ou un phénomène secondaire résultant de celle-ci.

 

Etiologie :
L'étiologie de l’AMS demeure à ce jour mystérieux et aucune des hypothèses étiologiques avancées n'a pu être confirmée. La recherche de facteurs génétiques de même que l'étude de l'activité des complexes mitochondriaux, n’ont pas apporté d'éléments de compréhension comme ce fut le cas dans la MP ou la maladie de Huntington (MH) où des déficits au niveau des complexes I pour la MP et II/III pour la MH ont été mis en évidence (Benecke et coll., 1993 ; Gu et coll., 1997 ; Gu et coll., 1996 ; Browne et coll., 1997).

Cependant, un déficit au niveau de la chaîne mitochondriale de transport d'électrons ne saurait expliquer à lui seul l'étiologie nécessairement plurifactorielle d'une maladie neurodégénérative. 

L'exposition limitée dans le temps à des toxines mitochondriales comme des pesticides associée à des déficits partiels d’activités enzymatiques régulant le métabolisme énergétique ou intervenant dans la détoxification des radicaux libres pourraient constituer des facteurs influençant le développement de la maladie (Beal, 2000). Cette hypothèse, avancée dans la MP, dans laquelle les études épidémiologiques retrouvent majoritairement un risque accru lié à l'exposition aux pesticides (Semchuk et coll., 1992 ; Hubble et coll., 1993 ; Fleming et coll., 1994), ne saurait être écartée dans le cas de l’AMS. Cependant, aucune étude n’est conclusive, du fait de la méthode utilisée ou du nombre de patients étudiés (Nee et coll., 1991 ; Hanna et coll., 1999).

Physiopathologie du syndrome parkinsonien de l’AMS :
Le syndrome parkinsonien représente la principale source de handicap moteur dans l’AMS. La physiopathologie du syndrome parkinsonien de l’AMS peut être expliquée intuitivement par la combinaison de l'atteinte de la SNc et du striatum sensorimoteur.

Les études neuropathologiques montrent une atteinte modérée à sévère de la SNc dans 92% des cas et une atteinte modérée à sévère du putamen dans 85% des cas (Tison et coll., 1995). Par ailleurs, au niveau des deux composantes de l'axe nigrostriatal, la perte neuronale touche des régions anatomiquement reliées : la dégénérescence nigrale commence et prédomine dans la partie ventrolatérale de la SNC et dans la partie dorsale du putamen (Fearnley et Lees, 1990).

En terme de distribution, la perte neuronale de la SNc dans la DSN est relativement comparable à celle observée dans la MP avec une prédominance dans la partie ventrolatérale. Elle est cependant plus sévère puisque on retrouve également une perte neuronale marquée dans la partie dorsolatérale de la SNc alors que cette région est affectée à un degré moindre dans la MP.

De manière intéressante, l'atteinte striatale dans la DSN prédomine dans la partie dorsolatérale et postérieure du putamen, car cette distribution est également retrouvée dans la MH, bien que le processus pathologique soit radicalement différent (Fearnley et Lees, 1990). Selon l’interprétation des données anatomocliniques, la sévérité du syndrome parkinsonien ainsi que sa dopa-sensibilité semblent être liées à l’étendue des atteintes pré-et postsynaptiques, mais les corrélations sont souvent incertaines (Fearnley et Lees, 1990, Hughes et coll., 1992). Au niveau du striatum, l’imagerie par résonance magnétique (IRM) utilisant des séquences T2 révèle l’atrophie et des anomalies de signal témoignant de la gliose astrocytaire et de la surcharge en fer (Drayer et coll., 1986 ; Schrag et coll., 1998).

Les études d’imagerie fonctionnelle par tomographie par émission de positron (PET) utilisant la 18F-fluorodopa et la S-11C-nomifensine démontrent une sévère réduction des capacités de stockage et de recapture de la dopamine au niveau du putamen chez des patients atteints de MP ou d’AMS, corrélée avec la sévérité et la durée des troubles moteurs. Alors que les projections dopaminergiques vers le noyau caudé sont relativement préservées dans la MP, elles sont affectées au niveau du noyau caudé dans l’AMS-P (DSN), sans pour autant être corrélées avec la sévérité des troubles moteurs (Brooks et coll. 1990 ; Brooks et coll., 1992).

La différence fondamentale en PET est l’hypométabolisme striatal en fluorodéoxyglucose du putamen dans le DSN comparé à la MP et témoignant de l’atteinte striatale (Eidelberg et coll., 1993). Les études par PET révèlent une diminution de la liaison des récepteurs D1 striataux (11C-SCH23390) de l’ordre de 20 à 30 % (Shinotoh et coll., 1993) et des récepteurs D2 de l'ordre de 10 à 20 % (11C-raclopride, Brooks et coll., 1992) à 25% (123I-IBZM, Van Royen et coll., 1993).

 

Voies de sorties striatales :
Au niveau du striatum, la perte neuronale touche préférentiellement les neurones épineux GABAergiques des deux voies de sorties striatales qui vont, soit directement, soit indirectement via le globus pallidus externe (GPe) et le noyau sous thalamique, rejoindre le globus pallidus interne (GPi) et la substance noire réticulée (SNr).

Contrairement à la MH, la préservation des interneurones cholinergiques et à somatostatine/neuropeptide Y n'est pas documentée dans l’AMS/DSN. La dopamine module de manière opposée les deux voies de sorties striatale. 

La voie directe, constituée des neurones GABAergiques exprimant le récepteur D1 et la substance P et projetant sur le complexe GPi/SNr est activée par la dopamine.

La voie indirecte, constituée des neurones GABAergiques exprimant le récepteur D2 et l'enképhaline fait d'abord relais sur le GPe puis le NST est inhibée par la dopamine, engendrant ainsi des conséquences opposées sur le complexe GPi/SNr. Modulée par la dopamine la projection GABAergique du GPi va permettre d'ajuster l'activité du thalamus moteur et des aires pré-motrices et motrices corticales.

Ainsi, dans la MP, le déficit dopaminergique striatal provoquerait un déséquilibre de l'activité des voies de sorties au profit de la voie indirecte et via l'emballement du NST, l'hyperactivité du GPi entraînerait une extinction du thalamus moteur et des cortex pré-moteur et moteur. Même si ce modèle a proposé une explication aux effets de la thérapeutique chirurgicale dans la MP, la complexité des connexions entre les composants des ganglions de la base amène à reconsidérer ce modèle avec par exemple un rôle plus « central » du GPe et du NST.

Il reste difficile de prédire si les modifications induites au niveau de l'activité des différentes voies et responsables du syndrome parkinsonien sont similaires dans la MP et l’AMS. En effet, en plus de la double atteinte nigrale et striatale, l'atteinte des afférences corticales, cérébelleuses projetant sur le thalamus et la présence des ICGs sont autant de facteurs à prendre en compte. Il existe également des réactions gliales dans le GPe suite à la déafférentation striatale.

 

Traitement et réponse dopaminergique :
La prise en charge thérapeutique de la DSN (AMS-P) reste pour l'instant symptomatique bien qu’un essai thérapeutique à visée "neuroprotectrice" soit en cours.
Dans environ 30% des cas, il existe une réponse initiale à la L-Dopa, le plus souvent modérée et transitoire, s'estompant généralement après la première année de traitement (Hughes et coll., 1992).

Par ailleurs, le traitement à la L-Dopa peut aussi s'accompagner d'effets adverses se manifestant sous la forme de dyskinésies dopa-induites essentiellement oro-faciales et dystoniques. Rarement observée dans la MP, l'apparition de telles dyskinésies précoces en l'absence de bénéfice moteur est assez caractéristique de l’AMS. Par ailleurs, en l'absence de réponse à la L-Dopa, il est rare d'observer une réponse aux agonistes dopaminergiques classiquement utilisés dans la MP (Tison et Quinn., 1996). L'existence d'une corrélation entre la réponse dopaminergique et la préservation relative du putamen suggère que la perte de la réponse dopaminergique serait liée au degré d'atteinte striatale et à sa distribution. La préservation du secteur ventral du putamen pourrait expliquer les dyskinésies orofaciales (Fearnley et Lees, 1990).

A l'heure actuelle, il est difficile d'évaluer l'intérêt potentiel des traitements neurochirurgicaux de la MP (stimulation à haute fréquence des voies de sorties striatales : GPi, noyau sous-thalamique) appliqués à la DSN, en raison du manque de données expérimentales concernant l'activité des voies de sorties striatales.

Les quelques données actuelles suggèrent son inefficacité en l’absence de réponse dopaminergique (GPi et NST). Les greffes striatales de cellules foetales actuellement en développement dans la MH pourraient également constituer une alternative thérapeutique dans la DSN en permettant par exemple de restaurer la dopa-sensibilité du syndrome parkinsonien.

 

Ataxie, troubles de la posture et dysfonctionnement cérébelleux :
L’atteinte du système olivo-ponto-cérébelleux prédomine dans environ 30% des formes d’AMS (AMS-C, autrefois dénommé atrophie olivo-ponto-cérébelleuse ou AOPC). Elle touche principalement le pont, l’olive inférieure, le vermis, les pédoncules cérébelleux et les cellules de Purkinje dans le cortex cérébelleux (Wenning et coll., 1996).

L’atrophie du vermis, du pont et du cervelet est détectable par IRM et peut aider au diagnostic différentiel de la maladie (Yekhlef et coll., 2003). Cliniquement, les signes de l’ataxie cérébelleuse dans l’AMS incluent principalement des troubles de l’équilibre, une dysarthrie, et des troubles oculomoteurs. Bien que les patients atteints d’AMS-C développent ensuite des signes parkinsoniens et autonomiques, la présentation clinique initiale peut être identique à une ataxie idiopathique.

En raison de l’atteinte simultanée des systèmes olivo-ponto-cérébelleux et nigrostrié, il reste difficile de déterminer leur contribution respectives dans l’expression de certains signes cliniques (instabilité posturale, lenteur des mouvements, dysarthrie). Il n’existe pas de traitement efficace sur les signes cérébelleux et les différentes molécules utilisées (clonazepam, valproate, amantadine) ont une efficacité relative et variable d’un patient à l’autre.

 

Glossaire

Alpha-synucléine

Ataxie

Liée notamment à une atteinte du cervelet, l’ataxie est une manifestation neurologique responsable d’une trouble de l’équilibre à la marche.

Elle se manifeste principalement par des troubles de la marche, de l'équilibre postural et de la station debout.

Cervelet

Le cervelet est le centre de l’équilibre et de la coordination des mouvements. Il joue un grand rôle dans l’adaptation des postures (syndrome cérébelleux statique) et dansG_cervelet.jpg l’exécution des mouvements volontaires (syndrome cérébelleux cinétique). Il permet de maintenir et de moduler la force d’un geste, la longueur d’un pas, la courbure d’un mouvement, la durée d’une action de manière adaptée. C’est aussi une horloge interne qui marque le temps. Il informe le cerveau des adaptations à mettre en œuvre pour initier le mouvement, l’arrêter, le répéter ou en diminuer la vitesse. Il communique également avec les organes de la vision et de l’audition. Il intervient indirectement dans les fonctions d’apprentissage (processus cognitif) et de mémorisation.

Voir aussi :
- syndrome cérébelleux
- dégénérescence olivo-ponto-cérébelleuse

Dopamine

La dopamine est l'une des nombreuses substances chimiques qui servent de neurotransmetteurs dans le cerveau. La noradrénaline, l'adrénaline, la sérotonine et l'acétylcholine sont d'autres neurotransmetteurs. On a pu établir une relation entre le déficit en un neurotransmetteur spécifique et des troubles nerveux comme la maladie de Parkinson. La L-dopa (levodopa), prescrite dans le traitement de la maladie de Parkinson, est un précurseur direct de la dopamine qui passe la barrière hémato-encéphalique et peut être transformée en dopamine dans le cerveau.

80% des neurones G_Synapse.JPGdopaminergiques contenus dans le cerveau sont situés dans la substance noire.

Synthétisée dans les terminaisons pré-synaptiques des neurones dopaminergiques, la dopamine est chargée dans des vésicules synaptiques qui la libèrent dans la fente synaptique à l’arrivée d’un potentiel d’action.

La dopamine libérée dans la fente est en partie captée par des récepteurs se trouvant sur la cellule postsynaptique et transmet ainsi le signal neuronal. Environ 80 % de la dopamine libérée est recaptée par les neurones dopaminergiques présynaptiques par des transporteurs sélectifs DAT (dopamine active transporter), qui contrôlent ainsi de façon précise la concentration dopaminergique, à la fois dans le temps et dans l’espace.

Voir aussi :
- voies dopaminergiques
- neurotransmetteur
- synapse

Dysarthrie

Trouble moteur de la parole résultant dans l’AMS d'une absence de coordination des mouvements volontaires qui atteint les muscles des organes phonateurs. Elle n’est pas liée à une atteinte des organes de la phonation (langue, lèvres, voile du palais, etc.) mais à une lésion du cervelet

Dyskinésie

Une dyskinésie est un mouvement anormal. En neurologie le terme qualifie une activité motrice involontaire, lente et stéréotypée affectant préférentiellement la face (langue, lèvres, mâchoire) s’étendant au tronc et aux membres, comme le tremblement, la dystonie (trouble du tonus musculaire), les myoclonies (contractions musculaires brèves)…. Apparaissant ou s’accentuant à l'occasion d'un mouvement volontaire, elle est incessante au cours de l’éveil et s’arrête lors du sommeil. La dyskinésie est aggravée par certains médicaments (L-Dopa ou neuroleptiques).

Striatum

G_Striatum.jpgStructure cérébrale constituée de nombreux faisceaux de fibres qui lui donnent un aspect strié, d'où son nom

Syndrome cérébelleux

Un syndrome cérébelleux est un ensemble de symptômes liés à une lésion du cervelet et/ou des voies nerveuses en relation avec le cervelet.
Le cervelet est le centre de l’équilibre et de la coordination des mouvements. Il joue un grand rôle dans l’adaptation des postures (syndrome cérébelleux statique) et dans l’exécution des mouvements volontaires (syndrome cérébelleux cinétique). Il permet de maintenir et de moduler la force d’un geste, la longueur d’un pas, la courbure d’un mouvement, la durée d’une action de manière adaptée. C’est aussi une horloge interne qui marque le temps. Il informe le cerveau des adaptations à mettre en œuvre pour initier le mouvement, l’arrêter, le répéter ou en diminuer la vitesse. Il communique également avec les organes de la vision et de l’audition. Il intervient indirectement dans les fonctions d’apprentissage (processus cognitif) et de la mémorisation.

Les personnes atteintes souffrent généralement de troubles de l’équilibre, (démarche titubante), de troubles de la coordination des mouvements et de problèmes d’élocution (parole scandée, explosive et mal articulée). Marcher, exécuter un geste, écrire, parler… toutes ces actions exigent alors de gros efforts d’adaptation et de concentration, il en résulte donc une grande fatigabilité pour les patients.

De nombreuses maladies peuvent toucher le cervelet et provoquer des syndromes cérébelleux (par exemple la sclérose en plaques, la maladie de Parkinson, l’AMS, certaines maladies auto-immunes…).
 

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Syndrome parkinsonien

Il s’agit de l'ensemble des symptômes qui résultent de dysfonctionnements du système extrapyramidal :

- une akinésie : mouvements lents et rares, visage figé avec peu de clignements d'yeux ; réduction ou disparition du balancement des bras à la marche.
- une hypertonie (rigidité) ;
- un tremblement au repos : surtout aux extrémités des membres supérieurs, il disparaît pendant le sommeil et les mouvements volontaires.
L’association de ces 3 symptômes se traduit par des altérations de la marche, de la voix, de la parole, de l’écriture…

Système dopaminergiquenigrostrié

La voie nigrostriée ou système dopaminergique nigrostrié est constituée de la substance noire et du striatum, deux zones cérébrales.
La substance noire est un noyau du système nerveux situé au niveau du mésencéphale (ou cerveau moyen). Son nom provient de la couleur des cellules qui composent ce noyau. En effet, elles sont riches en neuromélanine qui est de couleur noire
Le striatum est une structure cérébrale paire regroupant le noyau caudé, le putamen et le fundus. Les nombreux faisceaux de fibres de cette région lui donnent un aspect strié, d'où son nom.

Les neurones qui composent ce système nigrostrié sécrètent de la dopamine : leur corps cellulaire se situe dans la substance noire et l’extrémité de leurs axones et synapses se situent dans le striatum. Ce système est notamment impliqué dans l’initiation des mouvements volontaires.G_Sys_nigrostrie.jpg


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