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Etat des lieux 2007

Extrait de la conférence prononcée par le Professeur Tison, coordonnateur du comité scientifique de l'association, lors de la première assemblée générale d'ARAMISE qui s'est déroulée le 2 avril 2003 à l'hopital Broussais à Paris.

Nous avons fait le choix de conserver sans modification le contenu de l'allocution, même s'il se prête mal à une transcription écrite. Seuls les passages où le Professeur Tison commentait des schémas ont été remodelés.
Des intertitres ont été rajoutés, afin de faciliter la lecture.

 
 

Présentation de l'AMS

 

L'atrophie multisystématisée est une maladie neurologique rare qui se caractérise par une perte neuronale qui touche des zones distinctes : le système nigrostrié, le cervelet et le système autonome (colonnes internes latérales). Chacun de ces foyers est responsable d'un certain type de symptômes : motricité pour le système nigrostrié, équilibre pour le cervelet, hypotension et troubles urinaires, sphinctérien et de l'érection pour le système autonome.

 

Historique

En 1960, Shy et Drager décrivent pour la première fois une forme de cette maladie qu'ils distinguent de la maladie de Parkinson classique. Ils établissent un lien entre l'hypotension orthostatique et l'atteinte du système autonome. La maladie apparaissait alors comme une forme sévère de la maladie de Parkinson - d'où le nom de Parkinson plus qui lui fut parfois donné - accompagnée de troubles du système autonome. Plus tard le terme de "syndrome de Shy-Drager" sera utilisé pour décrire les troubles résultant de l'atteinte du système autonome.

 

En 1969, Graham et Oppenheimer établissent que chez certains patients, trois syndromes coexistent : la dégénérescence striatonigrale, l'atrophie olivopontocérébelleuse et le syndrome de Shy-Drager. Ces patients souffrent en fait tous de la même maladie : l'atrophie multisystématisée.
Pour tous ces patients, les trois systèmes cités précédemment sont touchés. Selon le système qui est le plus atteint, le patient présentera, au début de la maladie, des symptômes plutôt de type parkinsonien (2/3 des cas environ) ou plutôt de type cérébelleux (1/3 des cas). Lors de l'évolution de la maladie, les autres symptômes apparaissent d'une façon plus ou moins marquée.

En 1989, une étape très importante est franchie : Niall Quinn dans une publication intitulée "la nature de la bête" avance des critères diagnostiques. Dès lors les médecins seront plus à même de diagnostiquer la maladie ce qui est un préalable indispensable pour pouvoir déterminer un jour la ou les causes de cette maladie et proposer un traitement curatif.

En 1999, lors d'une conférence réunissant divers spécialistes mondiaux, un consensus sur les critères diagnostiques, connus sous le nom de critères de Gilman, est établi. Très succintement, une MSA est probable lorqu'une atteinte du système autonome avec troubles urinaires est accompagnée de symptômes de type parkinsoniens (avec une faible réponse à la levodopa) ou de symptomes de type cérébelleux.

 

La découverte des inclusions oligodendriales

L'année 1989 a été importante parce qu'alors qu'apparaissait cet article fondateur de Quinn, est apparu l'article de Papp et Lantos, qui sont aussi londoniens mais qui ne sont pas biologistes. Papp et Lantos ont découvert les fameuses inclusions oligodendrogliales

Ces auteurs, qui s'intéressaient à la maladie, ont découvert, dans le cerveau des patients atteints de la MSA, qu'une cellule, qui est en fait une cellule de soutien, qui entoure le neurone et forme la gaine de myéline, qu'on appelle l'oligoneurocyte, accumulait un matériel qui ne devrait pas être là, qu'on a appelé inclusions oligodendriales.

 
neurones.gif
 

On sait maintenant que cette inclusion n'est pas spécifique de la MSA, qu'elle peut se trouver dans d'autres maladies mais toujours en densité beaucoup plus faible. Il n'y a que la MSA pour donner une densité aussi importante d'oligodendrogliales. C'est donc un marqueur pathologique.

Il se trouve que ce marqueur pathologique se trouvait dans les formes cérébelleuses, dans les formes parkinsoniens et donc a confirmé l'unicité de la maladie.
 

 

Des progrès remarquables en 15 ans

Ce que j'aimerais vous faire toucher du doigt, c'est que la MSA est une maladie orpheline pour laquelle on a fait des progrès en 15 ans tout à fait remarquables. Jusqu'en 89, le nombre de neurologues qui connaissaient cette maladie et qui savaient la diagnostiquer se comptaient sur les doigts de la main dans le monde. Et après 89, on a appris à :

 
  • bien reconnaître la maladie ;
  • proposer des critères diagnostiques ;
  • proposer des critères de reconnaissance pathologique ;
  • proposer des critères concernant les examens utiles pouvant aider au diagnostic ;
  • savoir différencier cette maladie des autres syndromes parkinsoniens atypiques ;
  • connaître en grande partie l'épidémiologie de la maladie, sa distribution en particulier dans le monde ;
  • adapter des échelles cliniques pour définir des modalités d'évolution de la maladie ;
  • et mettre en place les premiers essais thérapeutiques.

Donc c'est absolument énorme. On est passé de zéro à quelque chose de vraiment raisonnable.

Alors évidemment dans la vie de tous les jours, vous n'avez peut-être pas l'impression qu'il y a des progrès fondamentaux parce qu'il n'y a pas de cure de la maladie, mais il y a peu de maladies neurologiques qu'on sait soigner et guérir.

Mais il faut bien se rendre compte qu'il fallait commencer par le début - et commencer par définir ce qu'était la MSA, savoir quelles étaient les modalités d'évolution de la maladie, quels examens étaient utiles, définir à quoi on allait s'intéresser concernant l'évolution de cette maladie, c'est à dire les variables qu'on allait utiliser en essai clinique - avant de commencer toute recherche thérapeutique. C'est ce qui a été fait entre 90 et ce jour.

Avant 90, le nombre d'articles scientifiques qui sortaient sur la MSA était inférieur à 10 par an, et progressivement il y en a eu 50, 150 et caetera.

Il faut savoir qu'il y a actuellement deux groupes européens de recherche qui se sont formés, et un groupe nord-américain, qui sont dévolus uniquement à la recherche clinique et thérapeutique concernant cette maladie. C'est quand même quelque chose qui est important.

 

La découverte de l'alphasynucléine

Il y a eu un autre événement concernant la maladie, en 2000-2001.
On a découvert que ces inclusions comportaient l'alphasynucléïne.

L'alphasynucléïne c'est une protéine dont l'agrégation est anormale dans les neurodendrocytes. C'est la même qui est agrégée dans la maladie de Parkinson. Dans la MSA elle est surtout dans les oligodendrocytes, elle est aussi dans les neurones mais pas les mêmes neurones que dans la maladie de Parkinson.

On a tendance à classer l'AMS parmi ce qu'on appelle maintenant les alphasynucléipathies, du fait de cette pathologie cellulaire qui caractérise la maladie.

Le développement d'anticorps anti-alphasynucléïne permet de mettre en évidence la dégradation d'alphasynucléïne dans le cerveau et de faire le diagnostic pathologique.
C'est quelque chose d'important parce que d'abord ça conforte l'unicité de la maladie pour ceux qui en doutaient, et puis ça offre des outils diagnostiques importants.

Malgré tout, actuellement on ne sait pas encore si l'agrégation de cette alphasynucléïne est l'œuf ou la poule, la cause ou la conséquence. On sait que cette alphasynucléïne peut s'agréger si on abime les axones, quelle que soit l'origine de cette atteinte des axones. C'est donc un mode de réaction des oligodendrocytes.

Je ne passe pas en revue ce qui a amené à découvrir l'alphasynucléïne dans la maladie de Parkinson et dans la MSA, mais elle est là et bien là.

 

Des modèles animaux

C'est une piste importante, et d'autant plus importante que depuis environ cinq-six ans on commence à développer des modèles animaux à profil AMS .

On a été assez actifs à Bordeaux et également à Innsbruck avec mon collègue Gregor Wenning. On a commencé à faire des lésions systémiques chez le rongeur pour essayer de trouver éventuellement des possibilités thérapeutiques.

Et récemment un groupe allemand associé à Innsbruck et à nous-même, a développé une souris transgénique où le gène - l'expression de l'alphasynucléïne - est dirigé vers les oligodendrocytes. Cette souris a les mêmes inclusions que l'atrophie multisystématisée. Le fait est que ces inclusions ne provoquent pas la maladie, ne provoquent pas de symptomes. On les trouve - dans le cerveau - mais rien ne se passe - jusqu'à présent.

Grace au travail qu'on avait fait à Bordeaux, chez la souris, qu'on intoxiquait par un toxique qui atteint le système nerveux, et un autre qui atteint le striatum qui est le 3NP, maintenant on a intoxiqué une souris avec ces deux substances pour détruire le système nigrocellulé et faire apparaître des signes. Donc actuellement on a des souris qui ont à la fois des inclusions et à la fois aussi des signes moteurs et qui donc vont nous permettre, on l'espère, d'avancer dans la recherche thérapeutique.





Glossaire

Cervelet

Le cervelet est le centre de l’équilibre et de la coordination des mouvements. Il joue un grand rôle dans l’adaptation des postures (syndrome cérébelleux statique) et dansG_cervelet.jpg l’exécution des mouvements volontaires (syndrome cérébelleux cinétique). Il permet de maintenir et de moduler la force d’un geste, la longueur d’un pas, la courbure d’un mouvement, la durée d’une action de manière adaptée. C’est aussi une horloge interne qui marque le temps. Il informe le cerveau des adaptations à mettre en œuvre pour initier le mouvement, l’arrêter, le répéter ou en diminuer la vitesse. Il communique également avec les organes de la vision et de l’audition. Il intervient indirectement dans les fonctions d’apprentissage (processus cognitif) et de mémorisation.

Voir aussi :
- syndrome cérébelleux
- dégénérescence olivo-ponto-cérébelleuse

Striatum

G_Striatum.jpgStructure cérébrale constituée de nombreux faisceaux de fibres qui lui donnent un aspect strié, d'où son nom

Système dopaminergiquenigrostrié

La voie nigrostriée ou système dopaminergique nigrostrié est constituée de la substance noire et du striatum, deux zones cérébrales.
La substance noire est un noyau du système nerveux situé au niveau du mésencéphale (ou cerveau moyen). Son nom provient de la couleur des cellules qui composent ce noyau. En effet, elles sont riches en neuromélanine qui est de couleur noire
Le striatum est une structure cérébrale paire regroupant le noyau caudé, le putamen et le fundus. Les nombreux faisceaux de fibres de cette région lui donnent un aspect strié, d'où son nom.

Les neurones qui composent ce système nigrostrié sécrètent de la dopamine : leur corps cellulaire se situe dans la substance noire et l’extrémité de leurs axones et synapses se situent dans le striatum. Ce système est notamment impliqué dans l’initiation des mouvements volontaires.G_Sys_nigrostrie.jpg


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