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Essai clinique Lundbeck

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Lundbeck prépare l’essai clinique de phase 3
d’une immunothérapie anti-alpha-synucléine.
La France est concernée.

 

 

logo-Lundbeck.png     Société pharmaceutique internationale d’origine danoise, Lundbeck a terminé l’essai clinique de phase 2 lancé en novembre 2021 d’un traitement de l’AMS par immunothérapie.
Cet essai a donné des résultats encourageants sur l’évolution de la maladie que le laboratoire souhaite vérifier dans un essai de phase 3 dont la préparation est en cours.

 

    L’essai clinique de phase 3 de Lu AF82422 pourrait commencer début 2025. Cette étude d’efficacité concernera 250 patients et des Centres AMS français y participeront. Les patients seront suivis pendant 72 semaines avec des examens réguliers. L’étude de phase 2 avait concerné 60 patients AMS aux USA et au Japon. Ils se sont vu administrer par voie intraveineuse, toutes les 4 semaines, pendant 72 semaines, l’anticorps monoclonal Lu AF82422. Cet anticorps a reçu la désignation de « médicament orphelin » par l'Agence européenne des médicaments (EMA). Cette désignation qui concerne les médicaments contre les maladies rares en facilite le développement et la mise sur le marché si leurs effets sont concluants.

      Lu AF82422 est un traitement d’immunothérapie dite « passive ». Des anticorps régulièrement administrés aident le système immunitaire à éliminer les protéines alpha-synucléines mal repliées qui s’agglomèrent dans les cellules nerveuses et qui se diffusent d’une cellule à l’autre. A la différence de l’immunothérapie « active » qui, à la manière d’un vaccin, entraîne les cellules gliales à éliminer l’alpha-synucléine déviante comme c’est le cas pour le PD01 d’AFFiRiS.

     Plusieurs laboratoires testent actuellement l‘immunothérapie passive dans la maladie de Parkinson. C’est le cas de Roche-Prothena avec le prazinezumab, d’Astra-Zeneca-Takeda avec Medi1341, et d’Abbvie-Bioartic avec ABBV-8805. Seul Lundbeck s’est engagé dans un premier essai clinique avec des patients AMS.

 

Mécanismes présumés de l’immunothérapie

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     Cette image montre deux grandes cellules coloriées en gris. Dans celle de gauche on voit, en bleu, des protéines d’alpha-synucléine mal repliées. Elles sont isolées ou anormalement agglomérées en agrégats de tailles différentes. Plus ces agrégats sont gros, plus la cellule a du mal à les éliminer. Ces agrégats peuvent sortir de la cellule envahie, dans l’espace extra-cellulaire (en blanc). Ils peuvent alors être captés par l’autre cellule du cerveau, à droite, dans laquelle ils provoqueront le même processus d’agrégation et les mêmes dégâts. C’est ainsi que le mécanisme de formation de ces agrégats toxiques d’alpha-synucléine se propage, au fil de de l’évolution de la maladie.

L'immunothérapie vise à empêcher cette diffusion de la protéine alpha-synucléine déviante d’une cellule à l’autre. Elle aide le système immunitaire constitué par les cellules gliales de la microglie (en jaune, dans l’espace blanc entre les cellules), à repérer et éliminer l’alpha-synucléine toxique.

    

 

▪ 8 novembre 2021 : Lundbeck lance une étude de phase II pour un nouveau traitement potentiel de l'atrophie multi-systématisée

L’étude intitulée AMULET vise à confirmer la capacité de Lu AF82422 de ralentir la progression de l'atrophie multi-systématisée (AMS.

Lire l’article en français et en anglais

 

 

▪ 28 octobre 2021 : Lundbeck publie les résultats d’une étude pré-clinique de Lu AF82422

Testé sur des modèles animaux, Lu AF82422 est un anticorps monoclonal (mAb) d'immunoglobuline humaine G1 (IgG1) qui reconnaît toutes les principales espèces d'alpha-synucléine (monomère et oligomère ; formes tronquées N- ou C-terminales). Il vise l'alpha-synucléine oligomère extracellulaire présente dans le système nerveux central (SNC), et éventuellement dans le système nerveux périphérique, chez les patients atteints de la maladie de Parkinson ou d’AMS. Son mécanisme est de se lier à l'alpha-synucléine pathologique extracellulaire et d'en inhiber l'ensemencement et la propagation à d'autres cellules.

Lire l’article en français et en anglais

mise à jour : août 2022


 

Glossaire

Alpha-synucléine


Les dysfonctionnements de l’alpha-synucléine sont à l’origine de plusieurs pathologies appelées « synucléinopathies » : l’AMS, la maladie de Parkinson, la maladie à corps de Lewy.


L’alpha-synucléine est une petite protéine abondante dans le cerveau et nécessaire à son alpha-synucleide.pngfonctionnement.


Pour des raisons inconnues, cette protéine peut adopter une mauvaise conformation, jusqu’à former des agrégats. Ces agrégats vont encombrer les neurones, mais aussi, dans l’AMS, les oligodendrocytes, ces cellules de soutien des neurones. De plus, l’alpha-synucléine mal repliée propage de cellule en cellule son fonctionnement anormal. C’est pourquoi cette protéiné encore mal connue, ses différentes souches, son mode de propagation sont la principale cible des stratégies thérapeutiques visant l’AMS et les maladies voisines.


En savoir plus :
Voir la  page "Au commencemen de la recherche, les cellules oligodendriales"


Voir la vidéo « l’alpha-synucléine dans l’AMS », par Pierre-Olivier Fernagut, coordonnateur du Conseil scientifique d’Aramise.

Cellules gliales

Ce sont les cellules qui forment l’environnement des neurones. Elles jouent un rôle de soutien et de protection du tissu. Elles entourent les neurones et participent au contrôle de l'enG_Gliales.jpgvironnement chimique et électrique en leur fournissant des nutriments, de l’oxygène et en éliminant leurs déchets. Ces cellules produisent par exemple la myéline, une substance qui sert d'isolant aux fibres nerveuses.
Il y aurait, dans notre système nerveux, à peu près autant de cellules gliales que de neurones, soit environ 100 milliards. Les cellules gliales sont différentes au sein du système nerveux central et du système nerveux périphérique, elles n’ont pas non plus la même origine dans leur développement.
● Les cellules gliales du système nerveux central (SNC) qui dérivent des glioblastes du tube neuronal embryonnaire, sont de 3 types :
- les astrocytes qui assurent un lien fonctionnel entre vaisseaux et neurones, apportant substrats énergétiques aux neurones et les débarrassant des produits de dégradation ;
- les oligodendrocytes à l’origine de la gaine de myéline des neurones ;
- les épendymocytes qui forment les parois qui délimitent les différentes cavités du SNC et sont responsables de la synthèse du liquide céphalo-rachidien (LCR)
● Les cellules gliales du système nerveux périphérique (SNP), dérivent des crêtes neurales embryonnaires. Ce sont les cellules satellites avec une fonction analogue à celle des astrocytes et les cellules de Schwann qui forment chacune la gaine d’un seul neurone, à la différence des oligodendrocytes qui « s’occupent » chacun d’une dizaine de neurones.


 

Immunothérapie

L’immunothérapie dans les synucléinopathies.

A) Pour des raisons encore mal élucidées, génétiques ou environnementales, un mauvais repliement de l’α-synucléine (en blanc l’α-synucléine normale, en jaune l’α-synucléine mal conformée) survient en intracellulaire et conduit à la formation d’agrégats oligomèriques (*) puis de fibrilles (**). Les agrégats peuvent être ensuite relargués en extracellulaire.

B) Les agrégats d’α-synucléine peuvent alors pénétrer dans de nouvelles cellules nerveuses, déclencher le mauvais repliement de l’α-synucléine normale de la cellule et provoquer la formation d’agrégats.

1) Via leur portion Fab (fragment antigen binding), les anticorps peuvent fixer les formes anormales d’α-synucléine afin de les neutraliser et/ou de favoriser leur dégradation.

2) Via leur portion Fc (fragment cristallisable), les anticorps peuvent se lier à des récepteurs situés à la surface des neurones et favoriser ainsi l‘élimination intracellulaire de l’α-synucléine, en particulier au niveau des lysosomes.

3) Les anticorps peuvent aussi se lier par leur portion Fab aux récepteurs qui permettent l’absorption des agrégats d’α-synucléine et ainsi empêcher leur internalisation.

4) Des intracorps peuvent être administrés via un plasmide et agir en intracellulaire où ils favorisent la dégradation des agrégats et/ou empêchent l’agrégation des monomères.

5) Les complexes anticorps–agrégats d’α-synucléine peuvent aussi se lier à des récepteurs présents à la surface de la microglie et déclencher leur phagocytose.

L’immunothérapie active, ou vaccination, consiste à administrer un antigène (ici l’α-synucléine anormale ou des fragments d’α-synucléine anormale), pour déclencher une production d’anticorps spécifique, par le système immunitaire (réponse humorale).

L’immunothérapie passive consiste en l’administration directe d’anticorps produits ex vivo, dirigés contre l’α-synucléine anormale ou des fragments de cette dernière

Source : Revue Neurologies