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Le projet Artemis

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Résultats mitigés pour ARTEMIS,
le projet de recherche préclinique
soutenu par ARAMISE

ARTEMIS, le projet de recherche soutenu en 2018 et 2019 par ARAMISE est parvenu à son terme.

Le Pr Wassilios Meissner qui a piloté cette étude nous en a communiqué les premiers résultats : les deux molécules, belnacasan et anle138b, ont confirmé, chacune, administrée seule, leur capacité à lutter contre les agrégats d’alpha-synucléine en cause dans l’AMS. Mais leur association dans le traitement de souris AMS n’a pas amélioré leur efficacité.

Cet essai préclinique avait été retenu par le Conseil d’administration d’Aramise sur la base de l’appel à projets lancé fin 2017. Il s’agissait d’accompagner un chercheur qui travaillerait, ou bien sur la compréhension des mécanismes de la maladie, ou bien sur une validation préclinique d’une stratégie thérapeutique.

« Les deux molécules, belnacasan et anle 138b, ont individuellement permis de diminuer l’accumulation de l’alpha-synucléine et de préserver les neurones. (…) ». précise le Pr Meissner, « Ces expériences nous ont permis de confirmer les effets bénéfiques de l’anle 138b et du belnacasan sur la préservation des neurones et l’accumulation de l’alpha-synucléine chez la souris AMS.

Cependant, l’association des deux molécules n’a pas apporté d’effet supplémentaire. En parallèle, nous avons démontré dans le modèle de la souris AMS que le belnacasan réduit l’activité de la caspase-1 * qui est sa cible thérapeutique. »

* la caspase 1 est une enzyme qui favorise l’agrégation pathologique des protéines alpha-synucléines

Quelles suites pour ces recherches et quel avenir pour ces molécules ?

« Dans l’ensemble, » indique le Pr Meissner, « l’étude soutenue par ARAMISE nous a permis de poursuivre la validation de l’anle 138b et du belnacasan avant de pouvoir les tester dans un essai thérapeutique chez les patients AMS.

A cet égard, une étude de phase 1 pour tester la sécurité et la tolérance de l’anle 138b chez les volontaires sains a débuté en décembre 2019. »

L’étude sur l’anle138b évoquée ci-dessus vise spécifiquement l’AMS. Elle est portée par MODAG, une jeune société allemande de biotechnologie. Fondée en 2013, elle s’est développée sur la base de recherches menées par le professeur Giese (Université Ludwig Maximilian de Munich) et le professeur Griesinger (Institut Max-Planck de chimie biophysique) sur l'agrégation des protéines et ses propriétés toxiques.


Sachant que le développement de l’anle 138b dans l'indication de l’AMS a été principalement réalisé dans le cadre d’un projet européen au sein du consortium ARTEMIS, il y a lieu d’espérer qu’un futur essai sur des patients puisse se réaliser en collaboration avec le Centre de référence français avec lequel les contacts sont étroits.

 

Une coopération européenne contre l’alpha-synucléine

Pendant 4 ans, entre 2014 et 2017, les 5 partenaires, autrichiens, allemands et français, du consortium ARTEMIS ont testé quatre molécules. Chacune ciblait l’alpha-synucléine via des mécanismes différents.

La première stratégie testée à Bordeaux visait à augmenter la dégradation de l’alpha-synucléine en renforçant l’un des mécanismes naturels d’élimination des protéines : l’autophagie. La rapamycine est une molécule qui a cette capacité de booster l’autophagie. Les souris AMS qui l’ont reçue pendant 12 semaines dans leur nourriture ont présenté une diminution de la densité d’inclusions oligodendrogliales dans la substance noire. Cependant, la protection des neurones s’est avérée partielle, sans retour à une fonction normale des neurones produisant de la dopamine par rapport un groupe de souris témoin.
 

ARTEMIS, c’est le nom du consortium soutenu entre 2014 et 2017 par l’Union européenne, via l’Agence nationale de la recherche pour l’équipe française.
Il a regroupé dans la lutte contre l’αSyn, 5 partenaires autrichiens, allemands et français coordonnés par le Pr Wassilios Meissner, responsable du site bordelais du Centre de référence de l’AMS.

Deux autres molécules, belnacasan et anle138b, dont la dernière a été développée par un partenaire du consortium, ont individuellement permis de diminuer l’accumulation de l’alpha-synucléine et de préserver les neurones. Il est fort probable qu’une combinaison des deux molécules soit encore plus efficace. C’est l’hypothèse d’une action plus efficace de la combinaison des deux molécules qui a été testée sur des souris AMS dans le cadre de la recherche pré-clinique ARTEMIS.

● Belnacasan, (qui s’est aussi appelé Vertex, ou VX765, aujourd’hui propriété du laboratoire américain Axovant), a la capacité d’empêcher la troncation de l’alpha-synucléine, cette coupure de la protéine qui favorise son agrégation. Belnacasan, est un inhibiteur de l’enzyme « caspase-1 » qui coupe ainsi l’alpha-synucléine et la rend dangereuse. Testé sur des souris AMS, belnacasan a montré sa capacité à protéger les neurones et à diminuer les troubles moteurs.

● anle138b, développée en Allemagne, est la deuxième molécule associée à belnacasan dans le projet ARTEMIS. Présentés au congrès de New-York, les résultats des tests sur des souris AMS soulignent la capacité d’anle138b, incorporé à leur nourriture, à réduire les agrégats d’alpha-synucléines, à restaurer les fonctions motrices et à préserver les neurones dopaminergiques.

Enfin, stratégie et molécules prometteuses, AFFITOPE PD01A et PD03A, des vaccins produits par AFFiRiS, une PME autrichienne spécialisée dans les stratégies dimmunothérapie notamment pour les maladies neurodégénératives, ont été testées chez des personnes atteintes d’AMS précoce. Les résultats de cette étude clinique menée sur un groupe d’une trentaine de malades ont été présentés début mars 2018 au congrès de New-York de l’AMS par le Pr Meissner. Ils ont montré l’innocuité des vaccins, ce qui était le but de cet essai clinique de phase 1, mais aussi une « réponse immunitaire claire pour le PD01A contre le peptide lui-même et la protéine alpha-synucléine ». Les études devront se poursuivre pour évaluer l’intensité et la durée de la réponse immunitaire

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Illustration des effets des quatre stratégies complémentaires évaluées individuellement par le consortium ARTEMIS dans des modèles précliniques de l’AMS.

1) Stimulation de la dégradation intracellulaire de l’alpha-synucléine par rapamycine.
2) Réduction d’une conformation anormale de l’alpha-synucléine par belnacasan.
3) Réduction de l’agrégation anormale par anle138b.
4) Réduction de l'agrégation et de la propagation de l’alpha-synucléine via l'immunothérapie à base de vaccins en utilisant AFFITOPE

Grâce à vos dons

L’association ARAMISE a apporté, sur 2 ans, 40 000€ au projet ARTEMIS.
Cette somme a contribué au financement du salaire d’un jeune chercheur, post-doctorant, en CDD pendant 10 mois à temps plein.

Les fonds qu’Aramise consacre à la recherche ont pour origine les dons apportés par les adhérents ainsi que par les familles et les amis de malades qui nous ont quittés.
Nous savons que cet argent est précieux et faisons en sorte de l’utiliser au mieux.


Glossaire

Alpha-synucléine

Dopamine

La dopamine est l'une des nombreuses substances chimiques qui servent de neurotransmetteurs dans le cerveau. La noradrénaline, l'adrénaline, la sérotonine et l'acétylcholine sont d'autres neurotransmetteurs. On a pu établir une relation entre le déficit en un neurotransmetteur spécifique et des troubles nerveux comme la maladie de Parkinson. La L-dopa (levodopa), prescrite dans le traitement de la maladie de Parkinson, est un précurseur direct de la dopamine qui passe la barrière hémato-encéphalique et peut être transformée en dopamine dans le cerveau.

80% des neurones G_Synapse.JPGdopaminergiques contenus dans le cerveau sont situés dans la substance noire.

Synthétisée dans les terminaisons pré-synaptiques des neurones dopaminergiques, la dopamine est chargée dans des vésicules synaptiques qui la libèrent dans la fente synaptique à l’arrivée d’un potentiel d’action.

La dopamine libérée dans la fente est en partie captée par des récepteurs se trouvant sur la cellule postsynaptique et transmet ainsi le signal neuronal. Environ 80 % de la dopamine libérée est recaptée par les neurones dopaminergiques présynaptiques par des transporteurs sélectifs DAT (dopamine active transporter), qui contrôlent ainsi de façon précise la concentration dopaminergique, à la fois dans le temps et dans l’espace.

Voir aussi :
- voies dopaminergiques
- neurotransmetteur
- synapse